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在全球 药王 修美乐(阿达木单抗)叱咤医药市场,销售额动辄上百亿美金的同时,心怀 王侯将相,宁有种乎 的生物类似药制造商们,也在厉兵秣马地等待 药王 日薄西山时刻的到来。

因为一旦过了专利期,平价的生物类似药就能快速打入市场,从价格高昂的创新药手里抢下不少市场。2021 年,安进的贝伐珠单抗类似药销售额一度超过 10 亿美金,这给了更多厂商信心。

相比贝伐珠单抗,阿达木单抗的市场更让人期待。2022 年,阿达木单抗全球销售额超过 200 亿美金。

阿达木单抗专利于 2017 年已在国内到期,诱人的市场吸引了不少国内药企布局。近年来,国内药企市场渗透率不断提升,销售额逐年增长,已经超过 20 亿元。未来,这一市场规模还将继续增长,乐观者预计或超百亿。

它是一款针对 TNF- α(肿瘤坏死因子 – α)靶点的生物药。TNF- α 主要由巨噬细胞分泌,不仅能抑制不同病毒的复制,还能引起细胞凋亡,阻止肿瘤的发生,战斗力十足。

但 TNF- α 一旦 失调 后果很严重,容易引发诸多免疫系统疾病,包括银屑病、肠炎,甚至有观点认为阿尔兹海默症也与之有关。

基于明确的机制,药企针对 TNF- α 靶点展开了攻坚战,阿达木单抗是其中最成功的一款药物。

阿达木单抗通过与 TNF- α 特异性结合,可以阻断其与细胞表面 TNF- α 受体的相互作用,从而避免 TNF- α 的致炎作用。

作为全球第一款人源化 TNF- α 单抗,阿达木单抗凭借更低的副作用和患者耐药性,上市第一年销售额便达到 2.8 亿美金。2012 年,阿达木单抗正式登顶 药王 之位。

阿达木单抗能够成功登顶,一方面与其适用范围广泛有关。2012 年,其已获批 9 项适应症,截至目前获批适应症近 20 项。

另一方面,由于阿达木单抗所针对的大部分自身免疫类疾病,病程长、难治愈,用药周期相对比较长。比如,在银屑病等领域,患者需要终身服用,直到不能控制病情。因此,阿达木单抗的患者粘性十足。

更重要的是,阿达木单抗在其治疗的疾病领域市场占有率均居前,在个别适应症领域的市场占有率甚至超过 50%。

这也使得阿达木单抗销售额一路高歌猛进,并在 2022 年创下 212 亿美元的销售纪录。

2018 年以前,阿达木单抗国内销售额非常有限。2013 年国内市场销售额为 2700 万元,2018 年下降至 1200 万元。

阿达木单抗水土不服,一个重要的原因是国内适应症偏少。截至 2018 年,阿达木单抗在国内获批的适应症仅有强直性脊柱炎、中重度斑块状银屑病适应症和类风湿关节炎 3 个适应症,患者群体相对受限。

但最根本的原因,是售价过高。由于阿达木单抗未进医保,当时患者年花费超过 20 万元,经济负担较重,我国患者极大的临床需求未被满足。

2019 年 11 月,百奥泰格乐立获批上市,成为阿达木单抗国内首个生物类似药;一个月后,海正药业的安建宁上市。两款产品市场定价分别为 1160 元 / 支(某些地区下调至 1150 元)、1150 元 / 支;后来上市的信达生物阿达木单抗,价格也为 1150/ 支。以国产类似药价格计算,国内阿达木单抗年治疗费用已经降至 3 万元以下。

另一方面,国内药企也在加速适应症的拓宽。当前,百奥泰和海正药业的阿达木单抗,均累计获批 8 项适应症。

基于此,国内阿达木单抗市场规模水涨船高。据弗若斯特沙利文预测,2022 中国阿达木单抗类似药的销售收入已经增长至约 22 亿元,到 2030 年该市场规模预计将达 115 亿。

没有人会轻易放弃这一市场。2023 年 6 月 12 日美区苹果id注册无法登录,神州细胞的安佳润(阿达木单抗注射液)正式上市,又一强者宣布加入战场。

在这场争夺战中,对于药企而言苹果id外区淘宝,最重要的一点是:扩充更多适应症,建立护城河。只有研发能力突出,药物质量控制能力极佳的药企才能做到这一点。

生物药也叫做大分子药物,分子量大,结构复杂,由若干个氨基酸组成,生物类似药不仅要做到氨基酸序列一致,还要保证氨基酸的二三级结构相同。

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如同世上没有两片完全相同树叶一样,让氨基酸从序列到折叠完全相同几乎也是不可能的。因此,生物类似药无法在质量层面做到完全同原研药物一样,只能趋近于 类似 效果。

根据 CDE 发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》,生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症,应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中,是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。

这意味着,一款生物类似药后续适应症外推,需要进行个案化申报,即每外推一个适应症,都需要拟外推适应症同时满足以上 3 个条件。

对于作用机制不完全相同的适应症,外推时需额外的非临床和 ( 或 ) 临床数据进行支持。不难猜测,不同企业因为能力的不同,适应症扩充数量和速度也不尽相同。

根据公司公告,此次安佳润上市的适应症为为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病、葡萄膜炎、儿童克罗恩病、儿童斑块状银屑病、多关节型幼年特发性关节炎。

其一,安佳润是首次获批囊获适应症最多的阿达木单抗生物类似药。包括百奥泰、海正药业等企业,阿达木单抗类似药首发适应症数量为 3 个,而安佳润一举拿下了 8 个首发适应症。

其二,安佳润首发适应症中,包括 3 个儿童适应症一并获批。一直以来,儿童作为特殊的用药群体,对药物安全性的要求也更高。

安佳润能够在上市之初就拿下多个儿童适应症,这充分说明监管对于安佳润质量、安全性的高度认可。

虽然作为阿达木单抗类似药市场的后来者,但神州细胞迅速完成了适应症数量的追赶,这将有助于安佳润的放量。

显而易见,随着审评审批程序的健全规范,整个生物类似药的行业门槛已经大幅提高,研发能力突出的生物类似药企业有望因此获益。

正如上文所说,阿达木单抗此前因为价格过高,导致国内渗透率难以提升。因此,国内药企要想打开市场,定价非常关键。

综上来看,国产阿达木单抗要想最终胜出,既要靠适应症取胜,也要靠价格突围。某种程度上来说,只有研发能力突出并不够,药企还需要 工艺能力 突出,才能脱颖而出。

大分子生物药的生产工艺复杂,且天然存在不稳定性。工艺能力不同,会导致质量、蛋白表达量的差异,由此造质量和成本的不同。

那么,如何衡量一家药企工艺能力的强弱?刚刚入局阿达木单抗市场的神州细胞,给了我们一个观察窗口。

一直以来,神州细胞的策略之一,是走工艺突破的道路,即通过工艺突破,建立极高产量、极低成本的优势,提升市场竞争力。

这一点,已在重组八因子市场得到验证。重组八因子是公认最难生产的生物药之一,神州细胞进行了重大工艺革新,一条生产线 亿国际单位 ( IU ) ,接近全球数十厂家产量总和。

基于质量和性价比优势,在上市的首个完整年度,神州细胞重组八因子收入超过 10 亿。仔细探究,这背后与多重因素有关。

首先,与公司工艺带头人的能力密不可分。神州细胞创始人谢良志博士本身就是抗体和疫苗工艺的专家,也是业界知名的生产工艺大拿。这势必会给公司带来工艺方面的优势。

其次,规模至关重要。国内生物药生产历史仍然较短,工艺方面的积累较为有限,即使国内目前领先的生物药企业,在大规模生产(主要是 2000L 一次性反应罐)方面,水平依旧参差不齐。而神州细胞不仅实现 2000L 大规模生产,目前已经筹备将生产线L 容量。这是神州细胞工艺能力突出的体现。

另外,自制高附加值的生产原材料也非常关键。受限于依赖进口、价格昂贵等诸多因素,大分子药物生产成本高昂;而神州细胞自主研发了培养基、亲和层析填料等关键原材料,在保证自主可控的同时,充分降低了生产成本。

这些工艺能力优势在重组八因子市场已经获得验证,未来能否帮助神州细胞拿下阿达木单抗市场值得关注。

那么,神州细胞是否会改变国内阿达木单抗市场的竞争格局?最终,谁又能脱颖而出呢?让我们拭目以待。

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